África GARCÍA-ORAD, Dpto. Genética, Antropología Física y Fisiología animal, Facultad de Medicina y Odontología, UPV/EHU
Elixabet LÓPEZ, Dpto. Genética, Antropología Física y Fisiología animal, Facultad de Medicina y Odontología, UPV/EHU
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es el cáncer infantil más frecuente y la principal causa de muerte por enfermedad en niños. En las últimas décadas, la supervivencia ha mejorado mucho pasando de un 10% a más de un 80% de niños curados, gracias a terapias bien diseñadas y que adecúan el tratamiento a la gravedad de la enfermedad. Uno de los protocolos más utilizados para el tratamiento de la LLA es el aprobado por la Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátrica, el denominado LAL/SHOP. En este protocolo, los pacientes se separan según su gravedad, utilizando para ello marcadores pronósticos, entre los cuales se encuentran las alteraciones citogenéticas. Una vez clasificados, el tratamiento se intensifica en los grupos más graves. Esta intensificación del tratamiento se sabe que aumenta la probabilidad de supervivencia en los grupos más graves, que tienen peor pronóstico. Además, el adecuar el tratamiento a los grupos atendiendo a su gravedad, tiene la ventaja de que a los que están menos graves se les da un tratamiento menos intenso y se evitan los efectos tóxicos que pueden producir estos fármacos.
Un problema que sigue existiendo es que algunos pacientes que, en un principio parecen menos graves, cuando se les trata no responden bien y después hay que intensificar el tratamiento. Esto puede querer decir que la clasificación todavía no es totalmente exacta y se podría mejorar. Hoy en día, gracias a los avances técnicos, se pueden identificar alteraciones que no se veían con las técnicas tradicionales y que podrían ser útiles para mejorar la clasificación de los pacientes.
Otro de los problemas es que algunos pacientes experimentan toxicidad grave, que puede requerir reducción de dosis o suspensión del tratamiento.
Foto: CC BY - stevendepolo
En nuestro estudio, gracias a la utilización de nuevas tecnologías (arrays de CGH) que comparan todo el genoma normal con el tumoral del mismo individuo, hemos podido analizar 2,7 millones de secuencias que representan todo el genoma de 23 pacientes con LLA. Hemos detectado en las células tumorales de estos pacientes, 7 nuevas alteraciones (dos ganancias en el cromosoma 1, dos pérdidas en el cromosoma 12 y tres pérdidas en los cromosomas 5, 10 y 12), que hasta el momento no se habían descrito, que podrían mejorar la caracterización de los pacientes y así ajustar mejor el tratamiento desde el principio.
Como ya habíamos apuntado previamente, otro de los problemas es que algunos pacientes experimentan toxicidad grave, que puede requerir reducción de dosis o suspensión del tratamiento. De la misma forma que sabemos que algunos individuos somos más sensibles que otros a la cafeína, esas mismas diferencias existen para muchos fármacos. Por lo tanto, sería de gran interés reconocer de antemano qué pacientes van a ser más sensibles a la terapia para poder ajustar el tratamiento desde el principio. En este sentido, los estudios que analizan las características genéticas específicas de un individuo que le pueden hacer más sensible a un fármaco (lo que se conoce como farmacogenética) están cobrando gran importancia.
En los 5 años que llevamos trabajando en este campo, lo que hemos pretendido es buscar marcadores genéticos del individuo que nos permitan aumentar la eficacia del tratamiento y disminuir la toxicidad del mismo. Para ello, estudiamos variantes genéticas de las dianas, transportadores y metabolizadores de los principales fármacos utilizados en el protocolo LAL/SHOP. Seleccionamos marcadores para predecir el efecto tóxico del tratamiento en las rutas de dos de los fármacos más importantes en este protocolo, que son la 6-mercaptopurina y el metotrexato, en 150 niños con LLA de tipo B. En este campo hemos obtenido varias conclusiones.
Por un lado, algunas variantes genéticas, como las variantes C677T y A1298C en el gen MTHFR, se habían sugerido como marcadores de toxicidad y se había propuesto reducir la dosis de metotrexato en función de ellos. Según el análisis exhaustivo de la bibliografía, en el que llevamos a cabo un meta-análisis de todos los resultados publicados, y según nuestros propios resultados, no parecen ser buenos marcadores de toxicidad y no deberían ser utilizados para reducir la dosis del metotrexato en los niños con LLA. Estos resultados han sido publicados recientemente y están siendo apoyados por otros autores.
En cambio, en nuestro estudio hemos identificado nuevas variantes genéticas en genes implicados en el transporte de este fármaco, como son SLCO1B1, ABCC4 y ABCC2, que podrían llegar a ser una herramienta útil como marcadores genéticos de los individuos que podrían sufrir de toxicidad y, de ese modo, evitar la toxicidad relacionada con el metotrexato.
Los avances en la genética van a ser herramientas muy útiles para detectar nuevos marcadores genéticos que permitan mejorar la eficacia del tratamiento y eliminar los casos de toxicidad en pacientes con LLA infantil.
Foto: CC BY - andydr
Otra de las novedades de nuestro trabajo es que hemos analizado variantes en lugares de regulación de estos genes que no habían sido estudiados hasta el momento y que podrían ser nuevos marcadores de la toxicidad. De hecho, la mayoría de los estudios farmacogenéticos realizados hasta el momento se han centrado en regiones codificantes (regiones que tienen la información para sintetizar proteínas). No obstante, estas regiones corresponden sólo a un 1,5% de la totalidad del genoma. En consecuencia, un importante hito en los estudios recientes es el análisis de las regiones que no codifican proteínas pero que pueden tener una función reguladora, como los microRNAs (miRNAs), que son pequeñas moléculas de ácido ribonucleico (RNA) que produce la célula y que participan en la regulación de la expresión de otros genes.
De hecho, una de las aportaciones de nuestro trabajo es que hemos detectado una variante genética como posible marcador de la toxicidad del metotrexato en uno de estos nuevos reguladores. Este marcador lo hemos encontrado en el microRNA mir-453, que está implicado en la regulación de los genes que tienen la información para sintetizar las proteínas ABCC1, ABCC2 y ABCC4, encargadas de eliminar el metotrexato.
En resumen, los resultados que hemos obtenido en nuestro trabajo sugieren, por un lado, que se puede mejorar la clasificación de los pacientes de LLA infantil y por tanto ajustar mejor el tratamiento y que estamos en vías de encontrar marcadores que nos permitan predecir en qué pacientes es más probable que se produzca toxicidad.
Los avances en la genética gracias a las nuevas tecnologías van a ser herramientas muy útiles para detectar nuevos marcadores genéticos que permitan mejorar la eficacia del tratamiento y eliminar los casos de toxicidad en pacientes con LLA infantil.
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